一个罕见病医生的独白

我们每个人都可能存在基因缺陷。

作者丨朱雪琦

来源丨医学界

2月28，国际罕见病日，上海交通大学附属新华医院皮肤科副主任李明很忙。早上他接诊了来自甘肃的NF1（I型神经纤维瘤病）孕8周家庭，参加了医院组织的罕见病义诊活动，下午出席了一场爱心援助蝴蝶宝贝关爱中心的发布会。

这一天对李明来说是有意义的，但并不特殊。随着罕见病日过去，媒体的目光又会转向别处，李明却十九年如一日，和罕见病打交道。

十九年，李明见证了罕见病在中国如何一点点获得关注。他笑言，“当年做罕见病研究，一分钱的经费也拿不到，忽然火了起来，我们都觉得不适应。”

而当李明谈论罕见病的时候，他谈论的其实和我们每个人都相关。

李明在工作中，图片由受访者提供

从5000元到400万

我是2000年开始研究遗传性皮肤罕见病的。我的硕士研究生导师张学军教授致力于皮肤遗传病研究，特别是复杂性皮肤遗传病研究。我2000年研究生入学，自然也选择了这个方向。

现在过去了19年，我的导师毕业的学生有300多人，像我这样坚持单基因罕见皮肤遗传病研究方向的不多了，个位数吧。

很长时间内，我都感觉研究罕见病就是“自娱自乐”，因为发病率低，没有关注，也没有经费，全凭个人兴趣。我毕业后在无锡工作了5年，研究了很多个病例，文章发了好几十篇，但我只申请到了5000块的经费。期间我们的科室主任杨莉佳教授给了我很大的帮助与支持。但是有些时候实在没钱，只能拿自己的工资补贴。

但是我没有改变方向，因为弄明白一种罕见病，无论是临床诊断还是新的致病基因发现，都是一件非常令人兴奋的事情。

我记得我最早研究的是掌跖角化病，这是一种少见的常染色体显性遗传性皮肤病。患者的手脚会长有厚厚的老茧，没有指纹，触感很差，而且容易真菌感染。

掌跖角化病患者的双手

这一个病例我就研究了半年，才找到基因突变的原因。因为那时候做PCR反应及基因测序，通量很小，出结果很慢。

研究者尚且如此困难，更不用提罕见病患者了。他们求医无门，很多患者都处于贫病交加的绝望中。

2009年，我离开无锡来到上海交通大学，跟随我的博士研究生导师姚志荣教授研究特应性皮炎，这是一种多基因遗传性皮肤病，当然对于罕见遗传性皮肤病的临床与基础研究我们一直在继续。在上海交大医学院附属新华医院的平台上，我有机会接触到更多更严重更罕见的遗传性皮肤病。

19年来，大环境确实发生了很大的变化。2010年左右开始发展起来的二代基因测序技术极大的加快了我的研究，目前我们的遗传性皮肤病基因测序包含569个基因，但是两到三周就可以全部检测完。

从2010年后，我每年都能申请到相关的科研项目。我统计了一下，近年来我个人包括国家自然科学基金会、卫健委、教育部、中华医学会各级部门赞助的项目经费将近400万，我们科室的支持经费则更多，所以经费上面目前已经基本上不再有短缺问题。

目前公众对罕见疾病的认识也越来越多。以我们皮肤病为例，媒体报道的“卫生纸男孩”，让很多人知道了大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）。

“卫生纸男孩”宋刘臣患有大疱性表皮松解症，皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后就会出现水疱及血疱，他妈妈只能将其包裹在卫生纸里。但是宋刘臣很坚强，依然上学读书，他的故事打动了很多人。图片来自视觉中国

经过这么多年对EB的科普宣传，现在的二级、三级医院，遇到这种病都已经能够诊断了。但是仅仅知道是EB，还不知道是哪一型的EB。

EB总共分为4大类，有19个经典的致病基因，目前致病基因的数目还在不断的增加，每个基因理论上有无数种突变方式，而每一种突变方式都可能有不一样的预后，所以说明确诊断和优生优育非常重要，但目前仍然有很大的挑战。

“罕见”的罕见病医生

罕见遗传病的诊疗分为三大块，检测及数据分析平台，临床医生和遗传咨询师，在国外有这三个职业。而在中国，遗传咨询师基本是空缺的，所以我是个皮肤科医生，但是我也相当于是一个遗传性皮肤病的遗传咨询师。

三大块，听起来很简单，但是在中国，能做罕见遗传病诊疗的医生和团队真的很少。因为发病率低，没有规模效应，医院根本没法做。

我预估了一下，去年一年，我们团队接诊了2000多例罕见遗传性皮肤病患者，做了200多例患者的致病基因检测，就EB而言，确诊了20例左右。

今天早上我刚刚接诊了一名来自甘肃的罕见病患者，我问他为什么这么远来上海求医，他说甘肃没有这样的医院。他们其实家里都很穷，跑这么远就医也是无奈之举。

所以我们一直在说的是，比罕见病更罕见的是罕见病的医生。

我再举个例子，有的小孩不长头发，这种病有一大类都是遗传性的毛发生长缺陷，也叫“先天性少毛症”。但是很多基层医院并不知道这一类病，用的是生长液，米诺地尔酊，又喷又擦，甚至给患者系统使用激素，吃半年甚至一年，有的患儿吃的像气球一样，但是仍然长不出头发。

因为医院和医生没法去诊断，对患者造成了的伤害是可以预见的。

明确诊断的意义：一个病例

有些罕见病，不要说基层医院，即使是三甲医院的医生也从来没有见过。

2017年7月我们医院接诊了一名7岁的患儿，这是我印象最深刻的一个病例，也让我深刻体会到，我们做罕见病诊断是有意义的。

患儿来自广西南宁，生下来不久皮肤上就有色素生长，两岁开始加重。来我们医院前，患儿的父母，半年打工，半年给小孩治病，持续了5年。之前看过的医院给出了各种各样的诊断，包括湿疹、着色性干皮病、接触性皮炎、蚕豆病、黑子病等等。

没有明确诊断，就不知道疾病的预后如何，患儿父母常常只能把孩子关在屋子里，害怕阳光照射后产生严重后果。他们虽然担惊受怕但是非常执着，一定要搞清楚孩子得的是什么病。

患儿脸上有黑色斑点，图片来自受访者

最后我们诊断出孩子患的是紫外线光敏综合症。这个病其实很简单，皮肤只是对光敏感，没有任何其他的生长缺陷或者伴发恶性肿瘤等。但是这个病极其罕见，我们报告的应该是中国首例，世界第6例。

对于患儿父母来说，这个明确的诊断结果，对他们来说就是最好的消息，他们终于可以不用把孩子关在屋子里了，只要注意不要暴晒，他可以出去踢球，上学，正常生活。他们同样可以选择再要一个孩子，这个病有25%的遗传概率，只要我们进行产前检测、干预，就可以生一个健康的宝宝。

我们为什么能诊断出来呢？因为当时我们刚刚更新了基因检测包。这个基因包，我们参考全世界的文献资料，加入和单基因遗传性皮肤病有关的基因。而在给这个患儿基因诊断前，我们的遗传性皮肤病基因检测包里刚刚加入了这名患儿的致病基因。

所以罕见病的诊断，依赖于全球医生、科研工作者对于致病基因的共同探索。

每个人都可能存在基因缺陷

我研究了罕见病19年，除了继续做好本职工作，我也常常想，怎么才能发挥更大的能量？

医护的再教育，非常重要。去年我开了一个季度的遗传性皮肤罕见病的网络课程，给医生们讲了上百种罕见的遗传皮肤病。我希望他们能够有个概念，尽量减少因为知识结构里没有，造成的误诊。

大家都说罕见病“罕见”，和普通人没有关系。其实罕见病大部分都是因为基因突变，当我们谈论罕见病的时候，我们就要谈基因缺陷，而我们每个人都可能存在基因缺陷。

我们常见的鸡皮肤，就是一种单基因遗传病，人群中三个人就有一个。目前发现的单基因遗传病近7000种，占人类疾病的10%，综合发病率高达1/100。要提高人口素质，必须要重视单基因遗传病。

遗传缺陷则是全人类共同面临的挑战，公众的科普，同样重要。哪些疾病是遗传病？如何遗传？大家都应该有认识。

但是目前情况并不乐观。我昨天门诊刚刚接诊一个NF1家系，上海人。先证者是个一岁男孩，外婆是NF1患者，遗传给他的母亲。我问男孩母亲生育为何不干预，她回答，以为传女不传男。

我又问几十年有没有到医院就医，她回答有过，但是没有医生明确告诉她这个病的遗传方式，也没有任何人提醒需要优生优育。

罕见病义诊，李明接受患者咨询

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